On retrouve une importante contribution des facteurs génétiques dans l’étiologie des épilepsies idiopathiques. Bien que la majorité des études génétiques suggèrent un patron de transmission polygénique, environ 20 gènes ont été associés à des formes monogéniques d’épilepsie idiopathique chez l’humain, ne représentant qu’un faible 1 à 2% des cas d’épilepsie. La plupart des cas d’épilepsie génétique demeurent donc inexpliqués. L’épilepsie est une maladie incurable. Il existe toutefois des traitements médicamenteux qui contrôlent partiellement ou complètement les crises convulsives. Ces médicaments antiépileptiques, ces médicaments existent sous pas moins de 20 formes différentes. Malgré cela, plus de 30% des patients sont résistants aux traitements. À ce jour, il est impossible de prédire la (ou l’absence de) réponse d’un patient au traitement. Ainsi, la prise en charge des patients est une odyssée thérapeutique où plusieurs types de traitements antiépileptiques sont prescrits jusqu’à ce que l’un d’entre eux ait un effet notable sur le contrôle des crises. Dans certains cas, la polythérapie peut même être envisagée, malgré la multitude d’effets secondaires néfastes que cela entraîne. Sachant que les crises peuvent accroître le risque de dommages au cerveau chez l’enfant, il est primordial d’identifier d’emblée les cas pour lesquels les traitements seront inefficaces afin d’orienter le patient vers d’autres approches thérapeutiques comme la chirurgie. Des études suggèrent que les variations génétiques pourraient expliquer la réponse aux médicaments pour plusieurs maladies. Cela n’a pas encore été démontré pour les épilepsies. Les objectifs pour ce projet sont : 1) Identifier des variations génétiques associées à l’épilepsie et 2) Identifier des variations génétiques responsables de la composante pharmaco-résistante de la maladie.

Identifier des variations génétiques associées à l’épilepsie : Nous avons récemment reçu une subvention des Instituts de Recherche en Santé du Canada afin d’étudier le rôle des variations génétiques non codantes (variations d’un seul nucléotide (SNVs), variations structurales (SVs) et variations de répétition (STRs)) dans le mécanisme génétique de l’épilepsie. En effet, de nombreuses études ont examiné le rôle des variations codantes de l’épilepsie et pourtant, la majorité des facteurs génétiques expliquant la maladie demeurent inconnus. Dans le laboratoire, nous avons accès à l’une des plus grandes cohortes de patients atteints d’épilepsie pour lesquels des données de séquençage du génome entier (WGS) sont disponibles. Nous avons aussi accès aux généalogies des patients. Nous utiliserons ces données dans le but d’identifier les variations génétiques non codantes associées à la maladie. L’un des principaux défis dans l’étude des régions génomiques non codantes provient de la complexité du génome, en plus de l’absence d’annotations biologiquement pertinentes permettant de prioriser les régions. Nous nous concentrerons donc sur les patients d’ascendance canadienne-française afin d’augmenter les chances que la région génomique qui cause l’épilepsie provienne du même ancêtre et soit plus facilement retraçable. Nous pensons que l’utilisation des généalogies dans nos analyses pour tenir compte de la structure de la population nous permettra de détecter les associations plus facilement. Une fois que les régions génomiques non codantes auront été priorisées, nous les interrogerons sur la présence de variations génétiques potentiellement pathogènes. Nous espérons ainsi identifier des nouveaux gènes impliqués dans le mécanisme génétique de l’épilepsie et nous souhaitons également mieux caractériser les variations génétiques non codantes pour comprendre leur rôle pathogène dans cette maladie incurable.

Identifier des variations génétiques responsables de la composante pharmaco-résistante de la maladie. L’étude des variations associées à la pharmaco-résistance chez les patients épileptiques a été réalisée sur des séquences d’exomes, (WES), la portion codante du génome. Étant donné le coût moindre des WES comparativement aux WGS, nous avons pu séquencer un plus grand nombre d’individus et ainsi augmenter notre pouvoir de détection pour les analyses de fardeaux mutationnel (plusieurs variations sur un même gène) ainsi que les études d’associations pangénomiques. Nos découvertes seront utilisées pour pour aider les neurologues et les omnipraticiens à déterminer quels patients bénéficieront le plus des thérapies conventionnelles ou alternatives. Un traitement plus efficace et plus précoce aura un impact positif critique sur la prévention des déclins cognitifs de l’enfant en développement et sur la qualité de vie de tous les patients.